Несмотря на большое количество ролей в 90-х годах, мировую известность Джорджу Клуни принесла роль в сериале «Скорая помощь». Примерно в это же время он сыграл эпизодическую роль в сериале «Друзья», где делалась отсылка на «Скорую помощь». Одним из самых успешных проектов во второй половине 90-х для Клуни стала картина «От заката до рассвета». В 1997 году ему досталась роль Брюса Уэйна в фильме «Бетмэн и Робин».

Актер снялся в серии фильмов «Дети шпионов». В 2000-е одним из самых успешных для него проектов стала картина «Одиннадцать друзей Оушена», где он сыграл главного героя афериста Денни Оушена. Не менее успешными стали и последующие части картины. В 2002 году выходит ремейк фильма «Солярис». В 2003 хорошую кассу собрала картина «Невыносимая жестокость». В 2009 вместе с созвездием других именитых голливудских актеров работает в проекте «Безумный спецназ». Одним из последних успешных проектов актера является драма «Гравитация», номинировавшаяся в 2014 году на премию Оскар.

В 2015 году состоится премьера картины «Земля завтрашнего дня» с Джорджем Клуни. Также актер занят в нескольких других перспективных проектах, премьеры которых запланированы на 2015-2016 годы.