Впервые 18-летняя Елена Сафонова появилась на экране в 1974 году в роли Любы в фильме Аиды Манасаровой «Ищу мою судьбу». Однако первой по-настоящему значительной ролью молодой актрисы стала знаменитая оперная певица Саломия Крушельницкая в фильме Олега Фиалко «Возвращение Баттерфляй», вышедшем на экраны в 1983 году. В следующем, 1984 году, Елена Сафонова сыграла современную волшебницу Олю в музыкальной сказке для взрослых «Двое под одним зонтом» (режиссер – Георгий Юнгвальд-Хилькевич). Но по-настоящему звездная роль ждала ее впереди.

В 1985 году зрители впервые увидели мелодраму Игоря Масленникова «Зимняя вишня». 30-летняя разведенная Ольга, мечтающая о семейном счастье и вынужденная довольствоваться короткими встречами с женатым возлюбленным, в исполнении Елены Сафоновой стала настоящим символом поколения. За эту роль она была признана лучшей актрисой года, получила премии на кинофестивалях в Мадриде и в Алма-Ате. Позднее Сафонова еще дважды сыграла Ольгу в фильмах «Зимняя вишня-2» (1990) и «Зимняя вишня-3» (1995). Однако, как часто случается, продолжения сильно уступали первому фильму по качеству и популярности.

В том же, 1985 году, по телевидению был показан фильм Аян Шахмалиевой «Софья Ковалевская». Елена Сафонова исполнила здесь заглавную роль – первую в мире женщину, ставшую профессором математики, но прожившую очень короткую и не слишком счастливую жизнь. Не забыл о зажженной им звезде и Игорь Масленников, пригласив Елену Сафонову на роль международной авантюристки Хильды Трелони Хоуп в продолжение своего самого популярного проекта «Приключения Шерлока Холмса и доктора Ватсона» - «Двадцатый век начинается» (1986).

В 1987 году Елена Сафонова снялась в советско-итальянском фильме Никиты Михалкова «Очи черные», созданном по мотивам произведений Чехова. Роль Анны Сергеевны принесла актрисе европейскую известность и премию «Давид ди Донателло» в номинации «Лучшая актриса».

В 1993 году известный французский режиссер Клод Миллер пригласил Елену Сафонову на роль певицы Ирэн в фильме «Аккомпаниаторша» по мотивам одноименной повести Нины Берберовой, действие которой было перенесено во Францию времен Второй мировой войны. После окончания съемок Сафонова вышла замуж за своего партнера по фильму – французского актера Самюэля Лабарта. На протяжении 4-х лет актриса снималась и во Франции, и в России, где успела получить кинопремию «Ника» за роль Веры в фильме Елены Райской «Президент и его женщина» (1995).

В 1997 году брак распался, и Елена Сафонова вернулась в Россию. В том же году она сыграла Нину Шереметеву – потомственную аристократку, вынужденную работать посудомойкой, - в мелодраме Виллена Новака «Принцесса на бобах». Еще одной творческой удачей Сафоновой стала роль умирающей от рака актрисы Елизаветы Каминской в фильме Дмитрия Месхиева «Женская собственность» (1998).

С начала 2000-х, из-за ситуации, сложившейся в российском кинематографе, актриса работает преимущественно на телевидении. Но и здесь она старается выбирать интересный, качественный материал. К примеру, в «балетном» мини-сериале Нурбека Эгена «Виллисы» (2002) Елена Сафонова сыграла преподавательницу классического танца Наталью Сергеевну, в комедийном детективе Алексея Зернова «Пан или пропал» (2003), снятом по роману Иоанны Хмелевской «Все красное», - центральную роль писательницы Иоанны Поланской. Одной из первых по-настоящему «возрастных» ролей стала для актрисы жена депутата Зарайская в сериале Антона Сиверса «Счастливый» (2005) - современной российской версии романа Ги де Мопассана «Милый друг».