В приключенческом кинофильме «Роман с камнем» (1984) Де Вито сыграл гангстера, охотящегося на антиквариат. Пока главные герои влюблялись, опытный зритель видел на их фоне не безалаберного неуклюжего бандита, а нового талантливого актера.

 Следующей вехой в будущей популярности стал выход фильма «Безжалостные люди» (1986), где Денни перевоплотился в миллионера, который настолько ненавидит свою жену, что задумал ее убить. Однако этому не суждено было произойти, ведь ее уже кто-то похитил и требует выкуп. За эту роль актер получил не только Золотой Глобус, но и всемирную славу, известность и востребование.

В 1988 году Де Вито принимал участие в замечательной комедии «Близнецы», где сыграл брата близнеца главного героя, роль которого досталась Арнольду Шварценеггеру. Фильм полон различных смешных ситуаций, которые способны поднять настроение любому зрителю.

Неожиданно приятной и немного одиозной является его роль в культовой картине «Бэтмен возвращается» (1992), где он сыграл антагониста Пингвина.

Среди известных фильмов с участием Денни Де Вито можно назвать картины «Сбрось маму с поезда» (1987), «Матильда» (1996), «Джуниор» (1994).

Своей яркой харизматичной натурой Де Вито украшает и популярные телесериалы. В сериале «В Филадельфии всегда солнечно» актер задействован на постоянной основе, а в ситкоме «Друзья» появился лишь в одной серии в роли стриптизера.